ครั้งหนึ่งสมเด็จฯโต ท่านไปธุระด้วยเรือ โดยมีศิษย์เป็นผู้พายเรือให้ เมื่อเสร็จธุระแล้วจึงพายเรือกลับวัด ในระหว่างทางศิษย์ของท่านหยุดพักเอากระโหลก(ขันตักน้ำ) ตักน้ำมาล้างหน้า แต่แล้วกลับทำกระโหลกตกจมน้ำหายไป ลูกศิษย์ของสมเด็จฯโตจึงจะลงไปงมในน้ำ แต่สมเด็จฯโต ท่านพูดว่า
ไม่ต้องงมหรอกจ๊ะ น้ำมันลึก จะงมไม่เจอ เดี๋ยวไปงมที่หน้าวัดระฆังก็ได้
จากนั้นจึงให้ศิษย์พายเรือกลับวัด เมื่อถึงวัดระฆังฯแล้ว ศิษย์จึงทดลองลงไปงมกระโหลกที่ท่าน้ำหน้าวัด ปรากฏว่าได้กระโหลกตักน้ำใบเดิมขึ้นมาจริง ๆ
สมเด็จพระพุฒาจารย์ เกิดในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช (หลังสร้างกรุงรัตนโกสินทร์ได้แล้ว 7 ปีเมื่อวันพฤหัสบดี เดือน 5 ขึ้น 12 ค่ำ ปีวอก จุลศักราช 1150 เวลาพระบิณฑบาต (ตรงกับวันที่ 17 เมษายน พ.ศ. 2331) ณ บ้านไก่จ้น (บ้านท่าหลวง) อำเภอท่าเรือจังหวัดพระนครศรีอยุธยา
สมเด็จพระพุฒาจารย์ (โต พฺรหฺมรํสี) ดํารงตําแหน่งทางคณะสงฆ์เป็นเจ้าอาวาสวัดระฆังโฆสิตาราม ในสมัยรัชกาลที่ 4 จวบจนท่านมรณภาพในช่วงต้นรัชกาลที่ 5
เมื่อถึงวัยพอสมควรแล้ว ได้บรรพชาเป็นสามเณรเมื่อ พ.ศ. 2343 ต่อมาปรากฏว่าพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกโปรดและเมตตาสามเณรโตเป็นอย่างยิ่ง ครั้นอายุครบอุปสมบทปี พ.ศ. 2350 จีงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นนาคหลวง อุปสมบท ณ วัดพระศรีรัตนศาสดาราม มีสมเด็จพระอริยวงษญาณ สมเด็จพระสังฆราช (สุก ญาณสังวร) เป็นพระอุปัชฌาย์ มีฉายานามในพุทธศาสนาว่า พฺรหฺมรํสี เนื่องจากเป็นนาคหลวงจึงเรียกว่า พระมหาโตมานับแต่นั้น
ต่อมาพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย ได้โปรดเกล้าฯ ให้รับพระมหาโตไว้ในพระบรมราชูปถัมภ์
ท่านมีอุปนิสัยทำสิ่งใดตามความพอใจของตน ไม่ถือเอาความนิยมขอผู้อื่นเป็นหลัก และไม่ปรารถนายศถาบรรดาศักดิ์หรือลาภสักการะใด ๆ แม้ได้ศึกษาพระธรรมวินัยจนแตกฉาน ก็ไม่ยอมเข้าสอบเปรียญธรรม ครั้นถึงรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัวจะทรงตั้งท่านเป็นพระราชาคณะ แต่ท่านไม่ยอมรับ จึงคงเป็นพระมหาโตมาตลอดรัชกาล
ต่อมากล่าวกันว่า พระมหาโตได้ออกธุดงค์ไปตามสถานที่ต่างๆ และได้สร้างปูชนียสถานในที่ต่างๆ กัน เช่น สร้างพระพุทธไสยาศน์ไว้ที่วัดสตือ ตำบลท่าหลวง อำเภอท่าเรือ จังหวัดพระนครศรีอยุธยา สร้างพระพุทธรูปหลวงพ่อโต วัดไชโย จังหวัดอ่างทอง
ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์โปรดปรานพระมหาโตเป็นอย่างยิ่ง ในปี พ.ศ. 2395 พระองค์จึงได้พระราชทานสมณศักดิ์พระมหาโตเป็นครั้งแรก เป็นพระราชาคณะที่ “พระธรรมกิติ” และดำรงตำแหน่งเป็นเจ้าอาวาสวัดระฆังโฆสิตาราม ขณะนั้นท่านอายุ 65 ปี
โดยปกติแล้วพระมหาโตมักพยายามหลีกเลี่ยงการรับพระราชทานสมณศักดิ์ แต่ด้วยเหตุผลบางประการ ทำให้ท่านต้องยอมรับพระราชทานสมณศักดิ์ในที่สุด อีก 2 ปีต่อมา (พ.ศ. 2397) ท่านจึงได้รับการเลื่อนสมณศักดิ์เป็นพระราชาคณะชั้นผู้ใหญ่ที่ “พระเทพกระวี” หลังจากนั้นอีก 10 ปี (พ.ศ. 2407) จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาสมณศักดิ์ขึ้นสมเด็จพระราชาคณะที่ “สมเด็จพระพุฒาจารย์”
มีราชทินนามตามจารึกในหิรัญบัฏว่า สมเด็จพระพุฒาจารย์ อเนกสถานปรีชา วิสุทธศีลจรรยาสมบัติ นิพัทธุตคุณ สิริสุนทรพรตจาริก อรัญญิกคณิศร สมณนิกรมหาปรินายก ตรีปิฎกโกศล วิมลศีลขันธ์ สถิต ณ วัดระฆังโฆสิตารามวรมหาวิหาร พระอารามหลวงฯ
สมณศักดิ์ดังกล่าวนี้นับเป็นสมณศักดิ์ชั้นสูงสุดและเป็นชั้นสุดท้ายที่ท่านได้รับตราบจนกระทั่งถึงวันมรณภาพ คนทั่วไปนิยมเรียกท่านว่า “สมเด็จโต” หรือ “สมเด็จวัดระฆัง” ส่วนคนในยุคร่วมสมัยกับท่านเรียกท่านว่า “ขรัวโต”
ราวปี พ.ศ. 2410 สมเด็จพระพุฒาจารย์ (โต) ได้มาเป็นประธานก่อสร้างปูชนียวัตถุครั้งสุดท้ายที่สําคัญของท่าน คือ พระพุทธรูปหลวงพ่อโต (พระศรีอริยเมตไตรย) ที่วัดอินทรวิหาร (ในสมัยนั้นเรียกว่า วัดบางขุนพรหมใน) ทว่าการก่อสร้างก็ยังไม่ทันสำเร็จ
โดยขณะนั้นก่อองค์พระได้ถึงเพียงระดับพระนาภี (สะดือ) สมเด็จพระพุฒาจารย์ (โต) ก็ได้มรณภาพบนศาลาเก่าวัดบางขุนพรหมใน ณ วันเสาร์ แรม 2 ค่ำ เดือน 8 ปีวอก ตรงกับวันที่ 22 มิถุนายน พ.ศ. 2415 ในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว สิริรวมอายุได้ 84 ปี อยู่ในสมณเพศ 64 พรรษา เป็นเจ้าอาวาสครองวัดระฆังโฆสิตารามได้ 20 ปี